Durante la gran epidemia de viruela de 1782, Mutis, a pesar de las reticencias de los gobernantes, puso en marcha numerosas medidas de salubridad en Santa Fé de Bogotá, junto con una campaña de vacunación. A instancias de un anciano sacerdote de Sopó investigó el uso de cepas debilitadas de la enfermedad inoculadas en personas sanas y, dada la incredulidad de la gente, hizo el experimento en sí mismo, introduciendo, a través de un pequeño corte, una muestra purulenta de un enfermo. Inoculó también de esta forma a algunos de sus alumnos y a 36 niños enfermos del orfanato San Juan de Dios. Al cabo de unos días ni él ni sus discípulos habían enfermado y en los niños empezaba a apreciarse la mejoría. Esta prueba convenció a unas mil personas, que accedieron a probar el método y sobrevivieron por ello.
El éxito de la campaña convenció también al virrey Caballero y Góngora, quien estableció decretos para sistematizar las vacunaciones en situaciones de epidemia. El escritor y biógrafo de Mutis Gonzalo España, le considera precursor de la salud pública en el país, lo cual consigna en su libro José Celestino Mutis, El sabio de la vacuna
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